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小儿支原体感染的症状和重症肺炎的危重表现有哪些?

儿科空间2019-11-18 15:46:55


作者:符跃强 

选自:中华实用儿科临床杂志, 2018,33(12) 


除了呼吸道感染,肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae,MP)也能引起肺外多种器官组织的损害,包括皮肤黏膜、血液、心血管、消化系统、肌肉骨骼和神经系统等[1]。MP感染的致病机制复杂,涉及黏附性损伤、膜融合损伤、营养消耗、侵袭性损伤、毒素损伤、免疫损伤和炎症损伤等多种机制[2]。血清学检测和聚合酶链反应(PCR)检测是诊断MP感染的重要手段。不推荐采用MP培养来诊断急性MP感染,因为MP需要特殊的培养基,且MP生长需要数周时间[3]。近年来,临床医师对MP感染所致肺外器官组织的损害日益重视。现对儿童MP感染所致的皮肤黏膜、血液、肝脏和神经系统病变作一介绍。

1 MP感染所致皮肤黏膜损害

皮肤黏膜病变占MP感染所致病变的25%。病变形式包括绝大多数无特异性皮疹、结节性红斑、荨麻疹、Stevens-Johnson综合征(Stevens-Johnson syndrome,SJS)及严重黏膜炎等[4,5]。一项研究纳入32例MP相关性黏膜炎(Mycoplasma pneumonia-associated mucositis,MPAM),就诊时中位年龄为13.5岁(3~38岁,<18岁23例),患者在发生皮肤黏膜病变前均有前驱呼吸道症状,胸片提示79%的患者有肺炎。患者均有口腔黏膜损害,97%的患者有眼部损害,78%的患者有泌尿生殖系统病变,12%的患者收入重症监护室(ICU)治疗,但患者均未遗留后遗症[5]

SJS是一种免疫介导的皮肤黏膜疾病。SJS可引起皮肤黏膜表面瘢痕形成,导致失明,还可造成尿道和食管狭窄。成人SJS患者的病死率约为10%[6],儿童病死率可能低于成人,但约50%的患儿可伴长期的后遗症[7]。传统观点将SJS归因于高敏反应,然而越来越多的观点认为,包括MP在内的感染性因素可能是此病的激发因素[8]。当然,在SJS的病因中MP感染只占一小部分。MP所致SJS患儿黏膜病变广泛且严重,表现为大面积的黏膜炎,眼部病变明显,但皮肤病变和脏器损害较非MP相关性SJS轻。与非MP相关性SJS相比,MP相关性SJS往往有前驱期呼吸道症状和发热,胸片提示肺炎、红细胞沉降率增快,皮肤受累程度轻等特点[9]。有研究者从SJS患者的疱液中培养出了MP[10]。临床工作中,在有相应皮肤黏膜改变的基础上,MP相关性SJS主要通过血清学确诊,患儿往往伴非典型性肺炎的表现。因为此类患儿大多皮肤病变轻微或无皮肤病变,与典型SJS表现不相符,所以在不同的研究中被命名为MPAM、非典型性SJS、非完全性SJS或Fuch综合征等不同的称谓。

研究表明,MP相关性SJS患儿黏膜病变严重,大多需要长期住院和外科干预,其中数例危重患儿需要入住ICU,进行呼吸机支持、羊膜移植和其他支持治疗[9]。因为研究数据有限,无随机对照研究可供参考,目前尚不清楚静脉输注丙种球蛋白(IVIG)、糖皮质激素或大环内酯类抗生素是否能改善SJS患儿的预后[11]



2 MP感染所致噬血细胞性淋巴组织细胞增生症


肺炎支原体相关性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(Mycoplasma pneumoniae-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis,MP-HLH)是MP感染所致肺外损害的罕见病变之一[12]。对于MP-HLH确切的发病机制目前尚不清楚,但推测与失控性免疫反应导致高炎性因子血症有关。MP能激活B淋巴细胞和T淋巴细胞,MP感染时不同类型细胞分泌的细胞因子可能在MP-HLH的发病中起关键作用[13]

值得注意的是,MP-HLH患儿即使是濒危患儿,在最初就诊时血细胞减少也不太明显。相比其他感染相关HLH,MP-HLH的血细胞减少和肝脾大程度更轻。但高血清铁蛋白血症和高水平尿液β2-微球蛋白(urine beta-2-microglobulin,u-β2MG)在此类患儿最初就诊时已明显[14,15],后续骨髓检查可发现活跃的嗜血细胞,结合MP血清学及PCR检测,这些简单的实验室检查对早期诊断MP-HLH的参考价值较高。

对于MP-HLH患儿早期诊断,以尽快使用免疫抑制剂治疗非常重要[16]。激素是治疗的首选。多数MP-HLH患儿在激素治疗后预后良好,但少数病例死亡[17]。死亡原因可能是确诊太晚,以至于未能进行充分免疫抑制治疗。尽管有学者报道了MP-HLH合并脑膜脑炎而死亡的病例[18],但也有学者发现合并中枢神经系统症状的患儿在使用甲泼尼龙冲击治疗后病情很快缓解[16]。部分患儿对高剂量IVIG治疗有效,可能这一治疗起到了免疫调节和抗体拮抗MP的作用。



3 MP感染所致肝损害


MP感染合并肝炎者占MP总体感染的10%~30%。MP肝炎在MP感染致呼吸道症状出现1~21 d后出现。MP导致肝炎的机制尚未完全明确,有2个可能的假设:(1)自动免疫抗体的出现或MP感染所致免疫复合物的定位导致MP抗体与肝组织发生交叉反应,通过免疫机制造成肝细胞损伤;(2)MP感染直接侵袭损伤肝细胞[19]。当然,目前尚无MP直接损伤肝细胞的证据。但是,MP表面分布的丙酮酸脱氢酶可结合蛋白纤连蛋白,而肝细胞富含蛋白纤连蛋白,因此推测MP可直接感染肝细胞。此外,抗MP感染治疗能迅速恢复肝功能,也间接印证了MP直接感染肝细胞的可能性[20]

韩国一项研究表明,在秋季和冬季MP肝炎的发生率高,70%的患儿年龄范围为0~6岁,男性发病率偏高,几乎所有的患者有咳嗽,并可伴消化系统症状、贫血、肌肉疼痛、关节疼痛、皮肤损害和神经系统症状等[20]。该研究发现,58.5%的患者有低蛋白血症,丙氨酸氨基转移酶(ALT)为(118.73±173.78) IU/L,天冬氨酸转氨酶(AST)为(100.65±181.91) IU/L,黄疸罕见,MP肝炎预后相对较好。在口服罗红霉素2周后,所有患儿的肝功能在28 d内恢复正常,但合并肝炎会延长MP感染患儿的住院时间[20]



4 MP感染所致神经系统疾病


神经系统疾病是MP感染最常见和严重的肺外病变之一。MP感染可引起吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome,GBS)、脑炎及胼胝体压部可逆性病变的轻度脑炎/脑病(mild encephalitis/encepharopathy with a reversible splenial lesion,MERS)等疾病。

4.1 GBS

GBS常发生在感染性疾病之后。前驱MP感染见于3%~ 21%的GBS患者[21,22,23]。儿童GBS与前驱MP感染也有密切联系。MP前驱感染时免疫反应产生的抗体可与神经细胞膜上的神经节苷脂发生交叉反应,该自发免疫反应可引起神经损害或神经传导的功能性阻滞。外周和中枢神经细胞的半乳糖脑苷脂(galactocerebroside,GalC)是一个主要的糖脂抗原。抗GalC抗体可引起实验兔子的脱髓鞘病变[24],之后研究发现,抗GalC抗体与GBS相关[25]。在GBS患者中,血清抗MP抗体被发现与GalC有交叉反应[26]

有研究报道了7例前驱MP感染并发严重GBS或GBS相关疾病的患儿,严重GBS定义为发生呼吸衰竭、累及中枢神经系统或死亡,该研究中患者均检测到MP抗体,并且在2例并中枢神经系统病变的患者中发现了鞘内合成抗MP抗体,提示存在MP鞘内感染的可能,表明MP感染可引起危重型GBS,威胁儿童健康[27]。此外,这项研究显示,MP感染后GBS患儿存在非特异性临床特征,特别是在颈强直和共济失调方面;而且,伴中枢神经系统症状和明显颅神经受累的GBS患儿呈现从发病到病情高峰时间间隔短的特点[27]

4.2 脑炎

尽管许多年前已有MP相关性脑炎的病例报道,但到目前为止MP相关性脑炎的发病机制尚不清楚。目前认为MP相关脑炎的发病机制包括病原体对中枢神经系统的直接感染和免疫介导反应[28]。尽管从脑组织和/或脑脊液中直接发现MP是诊断的直接证据,但在MP相关性脑炎患者脑脊液标本中PCR检测的阳性率很低(0~14%)[29,30,31]。而且,MP相关性脑炎患者在出现神经系统症状前已存在较长时间的呼吸道症状(>5~7 d)[29,30]。因此,目前认为MP相关性脑炎多数情况下是由MP感染后免疫失调介导所致。

在MP脑炎患儿中,也发现了针对GalC的鞘内抗体[32]。因此,抗GalC抗体除与GBS脱髓鞘病变相关外,还与脑炎相关。针对MP和GalC的髓鞘内抗体的发现,对MP相关性神经系统疾病的诊断提供了有前途的新方法。

MP相关性脑炎患儿的非特异性临床表现包括发热、呼吸道疾病症状、肠胃不适,神经系统症状包括意识改变、惊厥、昏迷、局灶性神经体征和性格改变等。神经系统影像学和脑电图检查无特异性。高MP-IgM滴度及呼吸道症状和中枢神经系统症状发病间隔时间长与不良预后相关[33]。MP相关性脑炎的神经系统后遗症发生率非常高(48%~64%)[26]。Hu等[33]发现超过半数的患者(6/11例)在6个月或更长时间的随访中存在神经系统后遗症。在治疗MP相关性脑炎时,常采用抗感染、IVIG和激素等治疗,但这些治疗的确切作用仍不清楚。

4.3 MP相关性MERS

MERS是一种新报道的临床影像学综合征,其特点为在急性炎症疾病过程中出现急性轻微脑病症状,头颅磁共振成像(MRI)具有胼胝体压部受累的特征性改变,表现为胼胝体压部弥散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)高信号,稍长T1、长T2信号,Flair呈稍高信号,形状多为椭圆状,无强化。最短于发病第6天复查头颅MRI病变即完全恢复。MERS分为胼胝体压部孤立性高密度影的Ⅰ型和胼胝体压部+大脑其他部位高密度影的Ⅱ型[34],目前未见大脑皮质受累的报道。作为MP相关性脑炎的一种特殊类型,MP相关性MERS主要发生于2~14岁儿童,成人仅见1例报道[35]

有学者综合分析了目前文献报道的15例MP相关性MERS患儿,发现嗜睡是最常见的神经系统临床症状,其次为语言表达异常、共济失调、惊厥和谵妄;在非神经系统症状中,发热最为常见,其次为咳嗽、头痛、胃肠道症状[35]。这15例患儿中13例为Ⅰ型MERS,2例为Ⅱ型MERS。在这些患儿中4例予阿奇霉素抗感染,3例予环丙沙星抗感染,3例予米诺环素抗感染,其他5例使用抗生素情况不详;在激素治疗方面,5例患儿予静脉激素治疗,5例患儿未用静脉激素,其他5例激素使用情况不详[35]。11例患儿在初次MRI检查后18 d内胼胝体压部和其他部位的高密度影消失,另4例患儿在2~4个月MRI高密度影消失,所有Ⅰ型患儿在发病19 d内完全康复,预后良好,然而2例Ⅱ型患儿的神经系统后遗症分别在发病2个月和6个月才得以康复[35]。与MP相关性脑炎相似,MP相关性MERS患儿脑脊液PCR检查发现MP的情况罕见[36],提示并非是MP直接侵袭而是免疫机制介导了大脑胼胝体压部的损害。

综上所述,MP感染可引起皮肤黏膜病变、MP-HLH、肝炎和神经系统病变等严重疾病,MP感染导致不同组织器官损害的发病机制尚不完全清楚。儿科医师应熟悉MP感染所致多系统损害的临床表现,结合实验室检查,进行早期诊断和治疗。