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氟康唑胶囊说明书写的用量考不考虑生物等效性

天之力医药2019-11-02 08:09:27




作者:王水强(国家食品药品监督管理局药品审评中心)

编辑:春雪


作者简介:硕士,副研究员,主要从事药品技术审评工作。


摘要:对美国食品药品管理局(FDA)正式颁布的所有针对个体药物生物等效性研究的建议,本文进行全面分析;并在此基础上,对生物等效性研究的一般原则、需要特别关注的问题进行了系统阐述。希望对中国生物等效性研究的设计和评价有一定的指导作用。





生物等效性(bioequivalence,BE)是指药学等效制剂或可替换药物,在相同试验条件下,服用相同剂量,其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。BE研究是指用生物利用度研究方法,以药代动力学参数为终点指标,根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。对于仿制口服固体制剂或非溶液口服制剂,BE研究为判断仿制产品与被仿产品是否具有相同疗效、安全性的主要方法,只有2者具有生物等效性时,才能保证相互替代而不影响临床疗效及安全性。

如果所申报产品需要进行BE研究,应在制定研究方案之前,全面了解拟研究药物的特点,参照BE研究技术指导原则的一般要求,具体问题具体分析,在充分考虑药物特点的基础上,设计合理的研究方案,并尽可能减少因设计失误而导致的失败。

本文对美国食品药品管理局(FDA)正式颁布的对166个不同药品BE研究的建议,进行了汇总分析,并对BE研究的一般原则和需要特别注意的问题进行了较为详细的阐述,希望能够帮助有关研发人员明确BE研究中的常见问题,提高BE研究的质量与效率。

1一般原则

对于口服药物的BE研究,按照美国FDA的指南,一般要求进行2项研究,即空腹、餐后单次给药的BE研究。应采用单剂量、2周期、交叉试验设计,采用符合要求的分析方法,测定血浆中的药物浓度。

对于多个规格者,一般要求用大规格产品进行试验。并要满足:

①大规格产品的研究结果证明其具有生物等效性;

②在所有规格的处方比例相似;

③只有所有规格的体外溶出试验结果,可以接受的基础上;

才可批准免做低规格产品的BE研究。

经统计发现,在FDA正式颁布的166个药品的BE指导原则中,有118个药品(71%,118/166)采用本研究设计。

目前,对于可空腹、餐后用药的产品,国家食品药品监督管理局(SFDA)仅要求进行空腹给药的BE研究。

2特殊要求

2.1 中小规格产品单次给药的BE研究

BE研究多以健康志愿者为受试对象。对于个别药物,健康受试者服用较大剂虽时,会有明显(不可接受)的安全陛问题,根据伦理学原则(赫尔辛基宣言),为保证受试者安全,应选用较小规格的产品进行BE研究。有关用较小规格进行BE研究的药物举例,见表l。


2.2单项研究

在FDA正式颁布的166个药品的BE指导原则中,仅有24个药品(14.46%,24/166)要求进行单项研究;而多为空腹状态下的单剂量BE研究,且一般进行大规格产品的BE研究;而免小规格产品的BE研究。

单剂量空腹给药

根据药代动力学研究结果或临床试验结果,为避免由于食物一药物相互作用导致药物生物利用度降低,有些药物说明书中,明确要求必须在空腹状态下服药。对于这些药物,应仅进行单剂量空腹给药的BE研究,如有多个规格,原则上以大规格制剂进行研究;而免小规格产品的BE研究。


在FDA正式颁布的有关指导原则中,有20个药物要求进行大规格单剂量空腹给药的BE研究,例如:双嘧达莫片、依非韦伦胶囊、氨苯蝶啶胶囊、伏立康唑混悬液、氟康唑片、盐酸可乐定片、利福平胶囊、利鲁唑片、盐酸莫昔普利片、左炔诺孕酮片、恩替卡韦片、碘塞罗宁钠片、酸厄洛替尼片。

如果健康受试者在较大剂量给药时,有明显的安全性问题,则需选择适当规格的产品进行BE研究,例如,盐酸特拉唑嗪胶囊有l,2,5,10 mg 4个规格,由于安全性问题,应选用规格2 mg的药物进行BE研究。

单剂量餐后给药

由于各种原因,对明确要求餐后给药者,应进行单剂量餐后给药的BE研究。如,奥沙拉嗪钠胶囊、盐酸甲氟喹片。

2.3不同规格产品空腹给药的BE研究

由于不同规格产品的药物,含量相差很大,且口服给药后的药代动力学行为也存在很大差异,故对于某些特殊药物需进行不同规格的BE研究。例如:伊班膦酸钠片是用于预防、治疗绝经后妇女的骨质疏松的药物,规格为2.5,150 mg,用法用量分别为每日1次,每月1次。由于已有研究资料表明,本品在小、大剂量给药时的药代动力学行为有很大差异,且食物-药物相互作用明显,餐后给药时生物利用度降低90%,故要求分别进行2个规格产品的空腹给药BE研究。

3需特别注意的问题

实际工作中,应对拟研究药物的特点进行全面分析,制定科学、合理的试验方案。

3.1人群

女性受试者

由于许多药物可能会通过胎盘屏障,如在妊娠期间用药,有可能对妊娠过程、胎儿发育、新生儿生长发育等产生影响。所以,在BE研究中,均要求女性受试者在研究期间应禁欲或采取避孕措施,不能怀孕。有的药物有明确的致畸作用、胎儿毒性等,更应予以特别关注,在试验方案中进行适当说明,以避免发生不良后果,如美格鲁特(miglustat)、嗅美沙坦酯、盐酸厄洛替尼。

根据研究药物的类别和适应症选择受试人群

比卡鲁胺片:适应症为晚期前列腺癌,故在其BE研究中,应排除女性受试者。举例如下。

①睾酮缓释片(粘贴于颊粘膜):应以睾酮缺乏(性腺机能减退)的男性作为受试者,其入选标准为血清睾酮水平低于2.5 ng·mL-1;受试者目前不应接受性腺机能减退的任何治疗;由于该药为颊粘膜贴附产品,不必咽下,故不需要进行餐后给药的BE研究;但需进行体外粘着性能比较研究。

②巯基嘌呤片:为细胞毒类药品,应以病人为研究对象,进行规格50 mg产品的稳态研究。可以在接受治疗剂量或维持日剂量(通常成人的平均剂量每日分别为100~200 mg或50~100 mg)的患者进行稳态研究。患者应使用同一规格产品(相同规格的倍数)的固定给药方案。须排除:伴有遗传性巯基嘌呤甲基转移酶缺乏的患者;伴随化疗、前暴露于阿霉素者。知情同意书中,应阐明6-巯基嘌呤对人细胞和动物模型有基因毒性作用。

③依西美坦:是一种不可逆的甾体类芳香化酶抑制剂,通过抑制芳香

化酶来剥夺雌激素,适应症为治疗绝经后妇女激素依赖型晚期乳腺癌。由于该药有致畸性,参加研究的女性受试者不能有妊娠的可能性。建议尽可能人选绝经后妇女。

④阿那曲唑片:适应症为乳腺癌,应在绝经后或外科手术绝育的妇女进行试验。应排除:使用女性激素替代治疗、甲状腺激素替代治疗、或抗高血压治疗的受试者。

⑤伊班膦酸钠片:适府症为用于预防绝经后妇女的骨质疏松症,故要求尽可能多地人选绝经后妇女进人BE研究。

⑥恩他卡朋片:适应症为帕金森病,因主要用于老年人,故应尽可能多地人选≥60岁的老年受试者。

个体变异

①对于个体变异大的药物,应考虑进行重复研究设计。举例如下:

恩他卡朋片,由于该药个体间和个体内的高变异性,可考虑采用重复研究设计。

②甲磺酸奈非那韦片,禁食者给予奈非那韦时,表现为药代动力学的高变异,所以要纳入足够例数的受试者,以证明生物等效是公司的责任。可考虑进行重复设计研究,以代替双交叉研究。重复研究设计的优势为需要的样本量少于双交叉研究。FDA推荐,重复设计BE研究,可采用以下2种序列:ABAB(即试验参比试验参比)和BABA(即参比试验参比试验)。一般情况下,个体差异大或高变异的药物,应适当增

加受试者例数。

3.2给药方法

保证试验结果的可靠性,有些药物需特别注意给药方法,严格按照说明书中的给药方法服药。

去铁斯若片(deferasirox,商品名:Exjade):在说明书的用法用量中,要反复强调片剂应不可咀嚼或吞服,需完全分散在水、橙汁或苹果汁中,直到获得理想的混悬剂;对所用液体量也有明确要求,并要求用少量水将残留的药液予以再混悬后口服。BE研究中的给药方法必须与说明书一致。

降糖药(抗糖尿病药物):对于降血糖药物,为避免低血糖事件,需按要求服用葡萄糖溶液。如格列美脲片、盐酸二甲双胍吡格列酮片、盐酸二甲双胍缓释片、盐酸二甲双胍格列本脲片等降血糖作用较强,不论在空腹或餐后给药试验中,均要求厢20%葡萄糖溶液240 mL服药,服药后4h内,每15min服用葡萄糖溶液60mL。那格列奈片的降血糖作用较弱,故仅在禁食给药试验中,要求用20%葡萄糖溶液240mL服药;而在餐后给药试验中,在开始标准高脂早餐30min后,用水240mL服药即可。

3.3代谢产物

在BE研究中,一般要求测定血浆中原形药物浓度,以原形药物进行生物等效性判断;但是,对于在体内迅速代谢为活性代谢物或无活性代谢物,原形药物浓度较难测定的药物,则要求同时或仅对代谢物进行测定。举例如下:

①维拉帕米、苯那普利、培哚普利、喹那普利、群多普利、地氯雷他定、托特罗定、氯沙坦、辛伐他汀、雷洛昔芬、右美沙芬,均要求对血浆中原形药及其代谢物的浓度同时进行测定,以原形药的结果进行生物等效性判断;同时要求,提供代谢物的个体及平均浓度、个体及平均药代动力学参数,以及AUC、Cmax,的几何均数及其比率。

②双氯芬酸钠米索前列醇延释片、奥沙拉嗪钠胶囊,要求测定血浆中原形药及其代谢物的浓度,并以原形药及其代谢物的结果进行生物等效性判断。

③头孢妥仑匹酯片、福沙那伟钙,为前药制剂,要求测定血浆中的活性药物浓度,以活性药物的结果进行生物等效性判断。

④雷米普利、盐酸伐昔洛韦、盐酸匹罗卡品、盐酸西布曲明,要求对血浆中的原形药及代谢物的浓度进行测定,以原形药的结果进行生物等效性判断。如果原形药可以准确测定,则用原形药的可信限方法,进行生物等效性判断。如果不能进行原形药的准确测定,则用代谢物的可信限方法,进行生物等效性判断。

⑤非诺贝特:对非诺贝特的分析有困难,应测定非诺贝特酸,采用可信限方法,对代谢物的生物等效性进行判断。

3.4激素类药物

激素为体内已有的物质,在未给药的情况下,人体血浆中已有一定浓度的激素存在。对于激素类药物的BE研究,需注意用基线数据进行调整。举例如下。

①雌二醇屈螺酮,需进行基线调整,对每个受试者和每个周期的数据,应以同一受试者和同一周期的-1,-0.5h、给药前水平的均值进行调整。在调整后,如果出现任何点的浓度为负值,则应将其值设为0。应对基线调整和非调整的数据,进行统计分析,生物等效性接受标准,仅基于基线调整的结果。

②碘塞罗宁,应在给药前的3个时间点(一30,一15,0 min)对碘寨罗宁的基线水平进行测定;对于给药后每次测定的浓度,应减去给药前3个样本测定浓度的均值,以基线校正后的血浆总(游离+结合)碘寨罗宁的90%CI,进行生物等效性判断。

③睾酮缓释片:应以给药前至少3次的激素水平作为基线值,测定血浆总睾酮浓度,以基线调整的睾酮结果进行生物等效性评价。

3.5长半衰期

由于排除半衰期长,在交叉研究中,治疗期间要保证足够的清洗期,也可考虑采用平行研究设计。不论是交叉或平行设计,作为另一种选择,可刚短至72h的AUC,代替AUC0-t或AUC0-∞,如,阿那曲唑、恩替卡韦、比卡鲁胺、度他雄胺、利塞膦酸钠。还可能有一些非常特殊的要求,如:苯妥英的清洗期至少14d,单剂量禁食和餐后研究的实施,可采用单剂量、双治疗、4周期、重复设计。地高辛片的清洗期大约2周,应在大约6 d(即至少3个以上的终末半衰期)的时问内,持续采样。

3.6安全性

QT间延长

对于有可能导致QT间期延长的药物,在试验方案中,必须明确受试者选择、临床试验期间监测以及}H现QT延长时的处理措施,以尽量减少严重心律失常的发生;并保证在出现心律失常时,能够进行及时、正确的处理,避免发生严重后果。例如:多非利特、盐酸齐拉西酮、甲磺酸吉米沙星,均需注意QT间期延长的问题。

肝脏毒性

有些药物有明显的肝毒性,需特别注意,选择肝功能正常的受试者进入研究,并在试验期间严密监测肝毒性的症状、体征,发现问题及时处理。例如:

①替利霉素,在交叉或重复交叉设计研究中,应包括在给予每次后续剂量的替利霉素前,进行可能肝毒性的体征、症状的筛选。为了使肝毒性的危险性最小化,BE研究中的剂量不要超过400mg;应排除饮酒的受试者。

②双丙戊酸钠,要求受试者在给药前的肝功能试验结果正常。

③奈韦拉平,可导致严重威胁生命的皮肤反应和肝毒性,推荐以健康志愿者进行单剂量平行设计研究。

用药后短期内遗留思睡或头晕

催眠、镇静的药物,在试验结束后,短时间内可能存在一些遗留效应,

受试者可能会有头晕、思睡、反应迟钝等表现,需予以关注,告知受试者应注意的事项,以免发生意外。如,扎来普隆用于人睡困难的失眠症的短期治疗,能缩短人眠时间,在研究结束时,受试者如果感觉思睡和/或头晕,应劝告其不要驾驶车辆。

血压、心率的明显改变

有的药物在服药后可能导致心率、血压的大幅度变化,需予以关注。如,富马酸喹硫平片可引起体位性低血压、心动过速;盐酸西布曲明有明显的安全性问题,可引起血压升高、心率增加,试验中的给药剂量不应大于15 mg。

胃肠道不良反应

对于空腹给药可导致严重胃肠道不良反应的药物,要求进行餐后给药试验。如,盐酸甲氟喹在空腹给药时,可引起食管炎或胃炎,不推荐禁食状态下的BE研究。

3.7多项研究

在美国FDA正式颁布的BE研究指南中,对部分药物要求进行多项研究。如,不同规格产品的空腹、餐后研究,胶囊剂内容物的空腹给药研究等。如果想了解有关要求,可在FDA网站上查询。如,苯妥英钠、赖诺普利氢氯噻嗪片、阿莫西林克拉维酸钾混悬液、盐酸维拉帕米缓释胶囊、埃索美拉唑镁缓释胶囊、奥美拉唑的有关资料。

3.8其他

稳态BE研究

有的药物有明显不良反应或毒性作用,需选择应用该药治疗的患者作为受试对象,对患者服用受试制剂、参比制剂达稳态时的药代动力学参数进行比较,并对2者是否具有生物等效性进行评价。如巯嘌呤片、氯氮平。

预试验

对于口服生物利用度极低的药物。为提高BE研究的成功率,最好先进行预试验,并对预试验结果进行分析;然后再制定正式试验方案。如奥沙拉嗪钠胶囊,应通过预试验,帮助确定正式试验的受试者例数。

给药剂量与测定方法

基于以往研究结果,某些药物的给药剂量及相应的血药浓度已较明确。在这种情况下,对于血药浓度较低者,需要明确给药剂量、血药浓度测定方法。如,拉莫三嗪咀嚼分散片,建议用LC-MS/MS等有效分析方法,准确测定血浆中的拉莫三嗪浓度,在研究剂量为50 mg时,推荐最低定量限(LOQ)值为10ng·mL-1

参考文献(略)

摘自:《中国临床药理学杂志》,2010年1月第1期

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