免疫检查点抑制剂（ICIS）在过去十几年里从众多癌症治疗方法中脱颖而出，不仅被批准用于治疗超过19种不同癌症[1]，也已成为对抗许多高发病率与死亡率癌症的一线治疗方案。
但不可忽视的是，ICIS会造成与免疫激活相关的广泛的自身免疫和自身炎症不良事件，简称为免疫相关不良事件（IRAE），这些不良事件在临床表现上与自身免疫性疾病（ADS）非常相似。那本身患有AD是否会影响癌症患者的ICI治疗呢？
近日，来自哈佛医学院麻省总医院的YEVGENIY R SEMENOV教授团队在JOURNAL OF THE NATIONAL CANCER INSTITUTE上发表重要研究成果[2]，解答了这个临床问题。
总的来说，通过分析来自TRINETX DIAMOND大型临床数据库中17497名在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗前确诊过AD的患者，和17497名无AD病史的匹配对照，SEMENOV团队发现有AD病史的患者的死亡风险并不高于无AD对照组。
不过，具体来看，桥本氏甲状腺炎病史与患者死亡率降低25%相关（HR=0.75，P=0.002），白癜风病史与患者死亡率降低48%相关（HR=0.52，P=0.003），而1型糖尿病病史则与患者死亡风险增加11%有关（HR=1.11，P=0.002）。
基于以上研究数据，SEMENOV团队认为，AD不应该被视为ICI临床试验和癌症治疗的禁忌症。
由于IRAE反映了治疗中的免疫激活，此前有研究显示IRAE的发生与ICI治疗应答和提高患者总生存期有关[3-5]。尽管AD与IRAE有相似之处，为了避免患者AD病情的加剧和发生IRAE风险的增加，目前大部分ICI临床试验依然会将有AD病史的患者“拒之门外”。
基于国际疾病分类第10版（ICD-10）的恶性肿瘤诊断分类，SEMENOV团队纳入了四种ICI最常见的适应症类目，分别为C34（支气管和肺），C15-26（消化器官），C43（黑色素瘤）和C64-68（泌尿道）。基线AD的定义是在首次ICI治疗前确诊过任何AD。
此项回顾性队列分析包括了共34994名接受过PD-1抑制剂（CEMIPLIMAB，NIVOLUMAB 或 PEMBROLIZUMAB）或PD-L1抑制剂（ATEZOLIZUMAB， AVELUMAB 或 DURVALUMAB）治疗的患者，研究组和对照组的中位随访时间分别为1.76年和1.84年。
SEMENOV团队用1:1倾向性评分对AD和非AD的患者进行了年龄，性别，种族，癌症和分期（是否有远距离转移）匹配。
分析结果显示，有AD病史的患者与非AD对照组之间并无显著的死亡风险差异（HR=1.03；95% CI，1.00-1.07；P=0.05）。
在对AD的个体分析中，桥本氏甲状腺炎病史（HR=0.75；95% CI，0.62-0.90；P=0.002）和白癜风病史（HR=0.52；95% CI，0.34-0.81；P=0.003）与患者的死亡风险降低有关。乳糜泻，扁平苔藓和斑秃病史也与患者死亡风险降低相关，但未达到统计学意义。不过，1型糖尿病病史则与患者的死亡风险增加有关（HR=1.11；95% CI，1.03-1.19；P=0.002）。
除此之外，AD患者和非AD对照组的治疗总持续时间也非常近似（7.2 VS 7.5个ICI周期），这说明AD病史并未明显增加ICI停药的情况。
接下来，SEMENOV团队将患者分为PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗组和PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂（IPILIMUMAB）联合治疗组，进行了进一步分析。
在PD-L1抑制剂单药治疗组（HR=1.08；95% CI，0.98-1.18；P=0.13）和PD-1/CTLA-4联合抑制剂治疗组（HR=1.04；95% CI，0.92-1.18；P=0.54）中，有AD病史的患者与非AD对照组之间均无显著的死亡风险差异。
在PD-1抑制剂单药治疗的情况下，有AD病史患者的死亡风险略有增加（HR=1.14；95% CI，1.10-1.18；P类风湿关节炎（HR=1.09；95% CI，1.00-1.19；P=0.05），炎症性肠病（HR=1.05；95% CI，1.01-1.10；P=0.03），1型糖尿病（HR=1.12；95% CI，1.04-1.21；P=0.002），和粘膜炎这（HR=1.11；95% CI，1.02-1.20；P=0.02）4种AD造成。
作为迄今首个AD对癌症患者ICI治疗结果影响的大规模研究，SEMENOV团队的研究成果有着重要的临床意义。尽管患者的AD可能会在ICI治疗中复发，AD病史并不会增加患者死亡率和ICI提前停药的可能，因此有AD病史的癌症患者也可以接受ICI治疗。
总体而言，此项研究表明AD病史与癌症患者ICI治疗的死亡率没有密切关系，并且在某些情况下还与更有利的预后有关。
作者们还指出，此次观察到的不同AD对患者死亡率的不同影响，可能与临床上是否将皮质类固醇用于此类AD疾病的治疗有关。因为已知类固醇会减弱ICIS引发的免疫反应[6,7]。
桥本氏甲状腺炎，白癜风，乳糜泻，扁平苔藓和斑秃与患者死亡风险降低相关的AD，同时也是不常用皮质类固醇治疗的疾病。相反，类风湿关节炎，炎症性肠病和粘膜炎这些更严重的AD，通常需要用皮质类固醇等全身免疫抑制剂治疗，这也可能是造成分析结果中增加患者死亡率的重要原因。
虽然还需要进一步研究和临床数据来破解AD患者免疫抑制剂治疗的潜在问题，此项研究已经初步证明AD病史不会影响癌症患者从ICI治疗中获益，因此，AD被视为ICI临床研究及治疗禁忌症的标准有待重新考量。