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我国抗癌利器功效猛增3600倍

2020-07-03 15:05:52

今天凌晨2点,国际转化医学杂志发表了中山大学严光美教授的一篇文章,“针对vcp增强肿瘤裂解病毒M1的抗肝癌作用”。这一发现为M1肿瘤裂解病毒的抗肿瘤作用找到了强有力的“增强剂”,使M1病毒的抗肿瘤活性提高了3600倍。

2014年,该研究小组在美国国家科学院学报上发表了天然A病毒M1的选择性抗肿瘤作用。研究表明,这种新的抗肿瘤病毒有望成为新一代的抗癌武器。在接下来的两年中,M1肿瘤裂解病毒的研究取得了新的进展。除了新发现的精确协同剂外,研究小组成员还验证了M1肿瘤裂解病毒对非人类灵长类猴的安全性,并发现M1肿瘤裂解病毒可以引起肿瘤细胞之间的“内斗”,并达到让肿瘤杀死肿瘤的效果。研究小组成员还验证了M1肿瘤裂解病毒对非人类灵长类动物的安全性,发现M1型溶血性病毒可以引起肿瘤细胞之间的“内斗”,并达到让肿瘤杀死肿瘤的效果。

两年前,严光美谨慎地说:“长征只是迈出了第一步。”现在几乎没有什么技术门槛是不能跨越的。

新发表的研究结果表明,中大研究小组成员获得了一种协同作用剂,能够准确地增强肿瘤裂解病毒M1的肿瘤溶解作用。面对发生在不同器官、对多种药物敏感的肿瘤,肿瘤裂解病毒M1能否克服这些异质性,取得更强的疗效,是一个具有挑战性的问题。

为了解决这个问题,我们筛选了数百种临床抗肿瘤小分子化学物质。发现一类针对内质网相关降解途径(ERAD)的小分子化合物能显著增强M1病毒的抗肿瘤活性,提高了3600倍。人类寻找抗癌药物的努力已经进行了200多年,目前临床上使用的抗肿瘤小分子化合物约有400种。我们购买了350种(涵盖大多数抗肿瘤靶点),并与M1肿瘤溶解病毒相结合,找到了最强大的‘增强剂’。严光美说。一般解释说,增效剂可以使只有中等疗效的肿瘤非常敏感,导致相同剂量的M1肿瘤裂解病毒杀死更多的肿瘤细胞。或者,M1病毒杀死肿瘤细胞所需的剂量大大减少,从而降低了未来的生产压力。

通过将人肝癌细胞注射到小鼠肝脏中建立了原位肝癌模型,证实了低剂量肿瘤溶解病毒和协同剂,荷瘤小鼠的存活时间可以提高一倍以上。此外,从临床肿瘤手术标本中体外验证了该协同活性。在食蟹猴中,肿瘤裂解病毒M1和ERAD抑制剂联合使用也是安全的。在机制方面,ERAD抑制剂主要增加了由肿瘤溶解病毒M1诱导的内质网应激诱导的细胞凋亡,但仍未引起正常细胞的毒性。这些结果提示治疗对肝癌有很大的潜力,给难治性肝癌带来了新的希望。

那么,这种增效剂是用来治疗什么样的病人呢?它可以通过检测ERAD通路中一种叫做VCP的蛋白质来预测。具体而言,肿瘤组织中VCP蛋白含量较高,提示患者宜采用肿瘤裂解病毒M1和ERAD抑制剂联合方案,如果VCP蛋白含量较低,说明患者不宜采用联合方案。因此,ERAD抑制剂这种提高效率的方法,被研究组称为“精确协同”。

"我们可以生动地比较肿瘤裂解病毒M1是一种能自动锁定肿瘤细胞的制导导弹,加入ERAD抑制剂就像结合一个具有自身屏蔽功能的强力炸药袋,效果不言而喻。肿瘤组织中VCP的高表达在肝癌患者中是常见的。"成员张海鹏博士说。特别地,值得一提的是,除了M1肿瘤裂解病毒外,ERAD抑制剂还可对其它类型的肿瘤裂解病毒有影响,其结果有望大大促进肿瘤裂解病毒治疗的进展。

 金刚猴M1的安全性

另一个非常重要的突破是研究组对非人灵长类食蟹猴进行了安全性试验,并证实了M1可溶性肿瘤病毒的安全性。在食蟹猴中,它们进行了18个溶瘤病毒M1的静脉内注射,密切记录了食蟹猴接受病毒注射、生化标记和重要器官的图像结果的日常行为。

对猴做实验是人类临床前实验的一个重要步骤。在重复注射M1病毒后半年的观察期内,数据显示无不良反应,无器官损害。结果表明,M1病毒具有较好的安全性,为今后M1病毒的临床应用提供了保证。

这一结果已于2016年发表在基因治疗领域的权威期刊“人类基因疗法”上。特别是,团队成员给猴子静脉注射。不久前,一种仅在美国用于临床抗肿瘤治疗的肿瘤病毒,需要进行肿瘤内给药,是非常有限的。如果肿瘤很小,或者肿瘤部位很深,就会给肿瘤内注射带来很大的困难。生理上,如果一种药物可以静脉注射,它可以通过血液循环到体内的每一个细胞。

 M1可以导致肿瘤的斗争。

在这个过程中,研究小组发现M1病毒可以诱导肿瘤细胞杀死周围的其他肿瘤细胞,这是一个有趣而有意义的发现。团队成员蔡博士将M1病毒添加到肿瘤细胞的培养皿中,一段时间后,培养上清液被紫外线照射,所有M1病毒都被杀死。然后将紫外线照射上清液放入新的肿瘤细胞培养盘中,发现新的肿瘤细胞已被杀死。很明显,杀死新的肿瘤细胞并不是一种病毒,而是病毒诱导肿瘤细胞分泌的一种物质。林元博士发现,被杀死的肿瘤细胞中只有30%被M1病毒感染,70%的死亡肿瘤细胞没有被感染。也就是说,其余70%的死亡肿瘤细胞不是被病毒杀死的,而是被M1感染的癌细胞释放的细胞毒性因子杀死的。这是一个非常有趣的现象,学术界称之为“旁观者效应”,意思是感染细胞周围的受感染细胞被杀死。现有的肿瘤细胞杀伤手段包括药物的直接杀伤和免疫细胞介导的杀伤,肿瘤细胞间的“相互杀伤”可视为一种新的肿瘤杀伤方式。这对于耐药或免疫系统被破坏的患者具有重要意义。

这一创新成果发表在2017年6月27日的“国家科学院学报”上,这是一份具有国际影响力的权威杂志。

 抗癌药物的发展方向对多种抗癌作用是有效的

在3月份,FDA批准了一种抗肿瘤药物,该药物不是肿瘤起源的传统器官,而是一种肿瘤标志物,如果几种癌症是相同的标志物,都可以用药物杀死。严光梅介绍,这是未来抗癌药物的发展方向。对广东地区肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌、宫颈癌、胰腺癌、胶质瘤、膀胱癌、前列腺癌、高发病率等10种癌症进行了测试。证明M1病毒在这些肿瘤细胞中可发挥重要作用。

“这项研究的目的是真正延长患者的生存期,但我们仍然需要临床治疗来真正检验它能否实现。”严光美介绍。

目前,肿瘤病毒M1临床转化研究小组已得到国家“十三五”重大新药专项基金的支持。在国家项目资助和政府支持下,oncolytic病毒M1可能会更快地进入临床试验。目前,该研究小组正在进行新药应用前的临床前研究,预计将于2018年申请临床试验批准。

记者了解到,在媒体报道发现M1病毒后,许多患者发现了团队成员,每天最多询问数百封电子邮件。也有来自东北的病人家属要求严光美给病人吃药,他们承诺即使失败了,也没有必要让研究组承担任何责任。然而,M1病毒进入人体试验,有不可逾越的法律规定,严光美希望尽快进入临床阶段。“这是我们主动发表研究成果的原因之一。”严光美说,她希望通过公开释放来回应公众的关注,特别是对患者的关注。重要的进步可能是一些癌症患者的精神支柱,让他们鼓起勇气克服疾病。

 M1病毒抗癌的研究

它在广州得到了充分的发展。

今年初,广州宣布实施“IAB”战略,即发展信息技术、人工智能、生物制药等战略性新兴产业等新一代战略性新兴产业,形成数十亿级产业集群,进一步推动了城市吸引力、创造力和竞争力的大布局。严先生认为,发挥广州地方科研机构和科研人员的研究能力,生产出原产于广州的自主知识产权项目,并得到国际社会的广泛认可,是“IAB”战略的重要目标之一。

M1病毒抗肿瘤研究已在广州全面开展,有望开展生物制药项目。广州的“IAB”战略也为后续研究提供了良好的机会.同时,“IAB”战略需要骨干、核心、具有巨大技术和经济价值的项目。M1病毒的研究有着广泛的肿瘤适应症,其有效性和安全性也得到了验证,有可能承担新药的作用产生重大影响,并与广州的IAB战略有很高的一致性。

严光美建议继续加大对知识产权的保护力度。在生物医学领域,要想在世界范围内申请范围广泛的知识产权保护,就需要很高的成本。在国际知识产权保护方面,政府应加大对生物医药企业,特别是新兴企业的支持力度,在应用成本方面给予一定的支持。此外,新药研究是一个漫长的过程,希望政府对相关研究的支持能够具有长期性和连续性。

 颜光梅:

现在你可以更多地关注科学研究了。

今年五月,年届六十岁的颜光美从中山大学副校长一职退休。一个朋友安慰和照顾他。“你会失去它吗?”“我怎么会迷路呢?我一整天都没闲着!”颜光梅笑了。第二天,他与中山大学生命科学学院的两位教授讨论了m1课题。“我现在可以专注于我的研究了,在过去的两个月里进展非常快。”严光美透露,退休后,他自愿去找妻子,承担洗碗的“任务”。“在过去,我真的没有时间。我不得不接听多次电话才能洗碗。我的手湿透了,我的手又湿。现在你准备好了,洗碗也可以很专注。”