虽然科学家们针对动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）已经开展了广泛的基础研究和临床试验探索，但是ASCVD依旧是全球范围内造成死亡人数最多的疾病之一。目前普遍认为，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是动脉粥样硬化最重要的危险因素，在ASCVD的发展过程中起到了关键作用。
尽管目前多种有效、安全的降脂药物已经被广泛应用于ASCVD的治疗，但仍有大部分患者的循环LDL-C依然未能控制在合理水平。因此，ASCVD的一级预防目前依然是一个难以实现的目标。近日，《欧洲心脏杂志》（EUROPEAN HEART JOURNAL）发表重磅论文。
论文指出，随着我们对ASCVD发病机制的认知愈加深入，如何通过可及性、依从性更强的新型治疗方案更加高效、便捷地实现LDL-C的合理控制也已经成为ASCVD治疗与预防的关键。随着小干扰核糖核酸（SIRNA）药物的问世，单次注射用药维持长期降脂效果有望成为现实。未来我们或许可以像打疫苗一样，在年轻时进行预防即可充分延缓ASCVD的到来！
ASCVD的发生主要与LDL-C在动脉内膜的沉积与聚集，从而导致动脉粥样硬化斑块的形成有关，其致病机制依赖于循环LDL-C的水平和以及该水平持续的时间。因此，家族性高胆固醇血症患者在幼年时就可出现ASCVD，而存在PCSK9相关基因功能缺失性变异的个体，其ASCVD发病风险显著降低。
综合LDL-C水平以及其持续时间，我们可以用“胆固醇-年”或“LDL-C-年”来表示动脉粥样硬化负荷。当累积负荷达到某个阈值时，ASCVD相关临床症状将会变得明显。
论文例举了三类不同的个体，分别以A、B、C表示：
A：健康成人或接受他汀类药物治疗的成人，LDL-C平均水平为100 MG/DL（2.6 MMOL/L），在70岁时达到ASCVD阈值（7 G-年）；
B：未接受治疗，且LDL-C水平为200 MG/DL（5.2 MMOL/L）的家族性杂合子高胆固醇血症个体，在35岁时达到ASCVD阈值；
论文作者建议，从30岁开始给予A所代表这类个体每年一次长效降脂药物治疗，其LDL-C水平有望从100 MG/DL降至60 MG/DL（即C线），动脉粥样硬化负荷的进展速率也将因此下降。
这部分人群将在30年后，也就是100岁时，才能达到7 G-年的ASCVD阈值。
作者强调，能否更好地延迟达到ASCVD阈值的时间取决于受试者开始接受长效降脂药物的年龄。若不考虑长期给药可能产生的不良反应，以及长期治疗期间LDL-C水平可能出现的变化，治疗开始的年龄越早越好。
此外，若存在其他可能导致动脉粥样硬化风险升高的因素（如高血压、糖尿病和家族史），ASCVD发病阈值则将提前到达，而健康的生活方式将延缓ASCVD发病阈值的到来。
前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）是一种主要在肝脏中合成的蛋白，可通过与低密度脂蛋白受体（LDL-R）相互作用影响其溶酶体降解，从而影响血液中LDL-C的含量。研究表明，PCSK9基因的“功能获得性突变”可引起严重的高胆固醇血症和早发性ASCVD，而PCSK9基因的“功能缺失性突变”则可引起相反的作用。
论文指出，PCSK9已被验证是降低循环LDL-C有效作用靶点，通过单抗类药物阻断PCSK9可改善ASCVD或其高危患者的临床预后。大型临床研究的结果证实，靶向PCSK9的单抗类药物不仅安全性与耐受性良好，且在降低LDL-C和改善临床结局方面效果可观。不过，利用单抗类PCSK9抑制剂进行降脂治疗，或在无症状人群中进行ASCVD的一级预防，也面临着两个全新的问题：
抗体的半衰期相对较短，患者需每2周或4周进行一次皮下注射，而治疗往往需要持续终生，该种方法的长期依从性引人担忧；
对于未出现ASCVD相关症状的人群，应用该种方法进行一级预防或将带来较高的治疗成本。
1998年，ANDREW FIRE、CRAIG C. MELLO教授及其研究团队在期刊《自然》（NATURE）发文，描述了秀丽隐杆线虫中双链RNA造成的遗传干扰现象（即双链RNA激活相关酶机制从而引起基因沉默），这个发现对以后ASCVD的治疗具有深远的生物学和药理学意义。
2006年，ANDREW FIRE以及CRAIG C. MELLO教授也因为这项发现获得诺贝尔生理学或医学奖，而在同一年，BUMCROT教授等人认识到了干扰特定RNA在疾病治疗中的潜在作用。研究团队基于此开发了一类新型药物，也就是SIRNA药物。
SIRNA具有分子小（21-23个核苷酸）、双链干扰核糖核酸的特征。首个SIRNA为心血管领域的治疗药物PATISIRAN，目前已证实在心肌淀粉样变性中具有治疗作用。
INCLISIRAN是一种靶向PCSK9的SIRNA药物，可被肝细胞迅速摄取并降低PCSK9的表达，从而抑制LDL-R的溶酶体降解，增加细胞膜LDL-R的数量，并最终降低循环中的LDL-C水平。总体而言，INCLISIRAN的作用类似于造成了PCSK9基因的“功能缺失性突变”。
3期临床研究（ORION-10和ORION-11）的结果证实，对于具有动脉粥样硬化心血管疾病或具有相同风险因素的患者而言，每6个月1次皮下注射INCLISIRAN，不仅可降低患者LDL-C水平达50%，且患者非高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、载脂蛋白B（APOB）、甘油三酯以及脂蛋白(A)的水平也可发生显著降低。
ORION-4试验是一项正在进行的针对ASCVD患者的临床结局研究。研究发现，若仅每年一次给药，患者LDL-C水平将在INCLISIRAN注射后约2个月降至最低点，随后逐渐升高，在下一次注射时，患者LDL-C水平降低约20%。通过每年重复注射，患者LDL-C水平可平均低于基线近40%。
此外，ORION系列的其他临床试验也证实，无论是对于正常受试者、ASCVD患者、家族性或其他形式高胆固醇血症患者，INCLISIRAN在降低其循环PCSK9以及LDL-C水平方面均具有可观的安全性、耐受性以及疗效。
值得一提的是，INCLISIRAN的半衰期长达近300天，对于接受最大耐受剂量他汀类药物治疗的ASCVD患者，每6个月一次皮下注射INCLISIRAN（300 MG）可降低其LDL-C水平达50 MG/DL。目前欧洲和美国药品监管部门已经批准INCLISIRAN在高胆固醇血症以及混合型血脂异常特定类型的成人患者中的应用。
基于SIRNA药物INCLISIRAN相对较长的持续作用时间以及相对便利的给药方式，未来其应用或许能为推迟ASCVD发病年龄带来希望。
对于无症状人群而言，长期（乃至终生）每日服用他汀类药物或每两周注射一次单抗药物进行ASCVD的一级预防显然依从性会很低。与此相对的是，像接种疫苗一样每年一次皮下注射长效降脂药物相对简单便捷。
论文作者强调，在不影响其他降脂药物使用的情况下，未来基于SIRNA药物的一级预防方法有望在进一步控制LDL-C水平的基础上显著延迟很大一部分比例人群ASCVD的发生！