因此，在制药界总会看到这样的现象，即便一家药企的药物研发失败后，还会有其他药企在同一靶点继续研发，试图逆天改命。
从90年代被发现至今，尚无任何针对FRΑ靶点的新药获批上市。并且，此前布局的巨头希数折戟。默沙东、卫材等顶级药企开发的相关小分子偶联药物、单抗均宣告临床失败，终止研发。
接二连三的失败，给FRΑ靶点蒙上一层阴影，但它的潜力不能忽视。
从理论上看，FRΑ是一个理想的成药靶点。因为它在正常组织中表达较少，但在非小细胞肺癌、间皮瘤、子宫内膜癌等多种实体瘤中过度表达。类似PD-L1，一旦在一种适应症中取得成功，就可以如法炮制，扩展适应症。
也正因此，仍有后来者在这个靶点上努力。随着ADC技术逐渐成熟，ADC开始挑战FRΑ。目前进度最快的FRΑ ADC药物IMGN853距离上市仅一步之遥。
去年，百时美施贵宝与卫材就FRΑ ADC药物MORAB-202达成高达31亿美元的合作，让FRΑ靶点再次成为焦点。
国内药企也不甘落后。近两年，华东医药、天士力纷纷先后以LICENSE IN 的方式布局了FRΑ ADC；3月9日，百奥泰自研FRΑ ADC药物临床获批。
与HER2 ADC赛道人满为患不同，全球进入临床的FRΑ ADC也仅有3款。因而选择FRΑ靶点差异化进入ADC赛道，可以算是一种明智的打法。
新药研发迷人之处就在于它的不可预测性。这一次，ADC能改变FRΑ靶点的命运吗？
叶酸是人体所必须的维生素之一，包括DNA合成修复和细胞分裂在内的很多过程都需要叶酸。不过人体中并不存在叶酸，人体所需要的叶酸都需要从外界摄取。
外界摄入的叶酸则由叶酸受体介导，通过内吞作用将叶酸运送到细胞质中。叶酸受体家族成员有FRΑ、FRΒ、FRΓ和FRΔ，其中FRΑ是最有望成为药物靶点的受体。
在将叶酸送进细胞后，FRΑ会转移到细胞核中并充当转录因子，与顺式调节元件结合，负责调控基因转录的部分关键DNA，直接调节癌细胞关键发育基因的表达。
此外，在癌细胞增殖、转移的过程中，FRΑ也起着推波助澜的作用。
一方面，FRΑ与叶酸结合后，会启动细胞内调节信号网络，调节非受体酪氨酸激酶 PEAK1 的磷酸化，以促进 ERK和STAT3的激活，二者都是调节肿瘤细胞生长、发育及分裂的信号。
肿瘤要想不断转移，减少肿瘤细胞的黏附和增加运动能力是关键，而E-钙粘蛋白越少，肿瘤的移动能力也就随之增强。因此，理论上通过抑制FRΑ可以控制肿瘤的转移、侵袭。
更重要的是，和其他热门靶点一样，FRΑ也在正常组织中表达较少，在肿瘤组织中过度表达。
根据《ONCOTARGET》上的一篇文献数据，FRΑ在非小细胞肺癌、间皮瘤、子宫内膜癌、上皮性卵巢癌中过表达的比例分别约为14~74%、72~100%、20~50%、76~89%。
正是这种在癌细胞和正常细胞中的差异表达，使得药物只会集中于癌细胞进行攻击，而不会伤及无辜。
种种因素叠加在一起，使得FRΑ显示出成为一个理想靶点的潜力。不过理想很丰满，现实很骨感。
2013年，卫材开发靶向FRΑ的人源化单抗FARLETUZUMAB，但在一项针对上皮性卵巢癌患者III期试验中，相比于化疗，FARLETUZUMAB没能达到主要终点。
而后，在另一项针对肺癌患者的临床试验中，FARLETUZUMAB同样以失败告终。
VINTAFOLIDE是ENDOCYTE公司研发的一款靶向FRΑ的小分子偶联药物，其通过叶酸与受体结合后内化而增加肿瘤药物浓度以治疗卵巢癌。
当初默沙东对以VINTAFOLIDE寄予厚望，以1.2亿美元的预付款，最高8.8亿美元里程碑款，从ENDOCYTE公司手里买下了VINTAFOLIDE的相关权利。
VINTAFOLIDE也曾得到欧洲药品管理局的有条件批准，但最终因未达到主要终点无进展生存期而宣告失败。
巨头们接二连三的失败无疑给FRΑ的前途蒙上了一层阴霾。
不过新药研发本就九死一生，况且理想成药靶点可遇而不可求，因而即便在多次失败后，FRΑ这一靶点仍未被放弃。
我们都知道，ADC药物由抗体+毒素+连接子三部分构成，其中抗体弹头起到导航作用，将ADC定点带到肿瘤细胞中，而毒素则负责杀伤肿瘤细胞。
FRΑ在肿瘤中高表达、正常细胞低表达的特性，使其正好适合做ADC的弹头。
自2018年以第一三共为代表的药企在第三代ADC药物取得突破后，ADC药物便引爆了全球医药圈的竞争，整个市场也出现一些新的变化。比如，靶点越来越多，除了HER2、TROP2等重磅靶点，FRΑ也加入到ADC药物的研发进程中。
也许是因为看到了ADC药物的潜力，卫材没有放弃FARLETUZUMAB单抗，而是将其开发成ADC药物MORAB-202的弹头，毒素则采用艾日布林，二者之间通过可裂解连接子相连。
2021年6月，百时美施贵宝以6.5亿美元首付款、24.5亿美元里程碑，与卫材就MORAB-202的开发与商业化达成合作。
在此之前的美国癌症研究协会年会上，卫材公布了MORAB-202在治疗FRΑ阳性晚期实体瘤患者的I期临床数据，其对晚期实体瘤患者ORR（客观缓解率）高达45.5%，其中1位患者获得完全缓解。
虽然没有进行头对头试验，但初步来看这一数据要好于IMMUNOGEN公司研发的IMGN853，后者在III期临床试验中ORR为22%。
IMGN853是目前研发进度最快，也是最接近上市的FRΑ ADC药物，预计于2022年一季度向FDA递交生物制品许可申请。
2019年3月1日，IMGN853在作为单药疗法、治疗铂耐药卵巢癌的III期临床试验未能达到主要终点，与化疗相比，IMGN853未能在统计学意义上提高卵巢癌患者的无进展生存期。
但幸运的是，IMMUNOGEN公司发现，在表达中度或高水平FRΑ的患者中，与化疗相比，IMGN853组患者呈现出更高的ORR（24% VS 10%）。
加之目前铂类耐药、贝伐珠单抗治疗后的卵巢癌患者亟需新的治疗手段，这成了IMGN853的突破口。
在与FDA沟通后，IMMUNOGEN选择掉转头去进行FRΑ高表达患者的临床试验。
在名为SORAYA的单臂临床试验中，IMGN853单药治疗FRΑ高表达的铂耐药卵巢癌达到主要研究终点，确认的ORR为32.4%，中位缓解持续时间为5.9个月，其中5例完全缓解。IMGN853得以侥幸活下来。
随着IMGN853距离上市越来越近，FRΑ ADC的成药性也得到了证实，国内也有越来越多的玩家加入这一赛道。
2020年10月，华东医药以4000万美元预付款+2.65亿美元里程碑付款，以及一定比例的销售分成，获得了IMGN853的中国权益。
2021年12月24日，天士力以4000万美元首付款和潜在最高3.45亿美元的里程碑付款，以及一定比例的销售提成，获得了美国SUTRO研发的FRΑ ADC药物STRO-002的中国权益。
此前在HER2、TROP2 ADC领域接连失利的百奥泰，再次杀回ADC领域。3月9日，百奥泰宣布其FRΑ ADC药物BAT8006临床获批，用于治疗晚期实体瘤患者。
对于后来者而言，面对极其拥挤的HER2靶点以及DS-8201的强大实力，仍想通过HER2、TROP2等靶点切入ADC赛道，几乎不太可能。而根据INSIGHT数据，目前全球范围内进入临床阶段的FRΑ ADC也仅有三个。比赛才刚开始，谁都有可能是最后的赢家。
那么FRΑ ADC能满足国内药企的想象吗？事实上，虽然IMGN853即将获批，但FRΑ ADC的挑战仍然严峻。
这不，刚入局不久的天力士就打了退堂鼓。
2月28日，SUTRO在年报中披露，天士力于2月表明将重新讨论与SUTRO关于FRΑ ADC新药STRO-002的合作，二者牵手不过短短三月时间。
虽然年报中没有披露天士力决定分手的具体原因，但推测可能和STRO-002的安全性问题有关。
根据SUTRO最新公布的临床数据显示，STRO-002三级及以上的不良反应高达78%，尤其是中性粒细胞减少的问题不容忽视。
在5.2MG/KG剂量组中出现了一例5级以上的不良反应，即患者因中性粒细胞缺乏伴发热（FN）死亡。
FN是恶性肿瘤治疗过程中较为棘手的并发症。为此，SUTRO调整了试验方案，出现4级中性粒细胞减少时采取必要的剂量减少措施。
实际上，ADC药物的血液毒性问题一直令人诟病，看起来FRΑ ADC也不能例外。这就要求后来者在开发FRΑ ADC时，既要做到药物能够发挥效果，又要控制住不良反应。
关于这一点，别说对于FRΑ这一冷门靶点，即使对HER2这种为人熟知的靶点而言，部分药企目前仍无法做到。这也是FRΑ ADC玩家所面临的，一个不小的挑战。
不过，高风险往往也意味着高回报，如果能在FRΑ ADC走通，那么后来者就能够通过差异化打法顺利切入ADC赛道。至于在FRΑ ADC的竞赛中，国内玩家能否抢到一席之地？一切交由时间来检验。