肥胖是由于能量不平衡导致的脂肪组织堆积，能量摄入长期超过能量消耗。脂肪组织，包括棕色脂肪组织（BROWN ADIPOSE TISSUE, BAT）和白色脂肪组织（WHITE ADIPOSE TISSUE, WAT），在哺乳动物的能量平衡中起着至关重要的作用。营养丰富时，WAT储存能量，而BAT则通过线粒体解偶联蛋白1（MITOCHONDRIAL UNCOUPLING PROTEIN 1, UCP1）介导的解偶联呼吸来消耗热量。
除脂肪细胞外，脂肪组织中还存在不同类型的免疫细胞，其中巨噬细胞是研究最广泛的，称为脂肪组织巨噬细胞（ADIPOSE TISSUE MACROPHAGE, ATM）。在健康和稳态条件下，ATM与脂肪细胞协同工作，协调全身能量代谢。然而，慢性能量过剩刺激脂肪组织扩张并创造一个微环境，在该微环境中，促炎巨噬细胞被招募和激活，通过局部产生白介素-1、白介素-6和肿瘤坏死因子（TUMOR NECROSIS FACTOR, TNF）促进慢性炎症。这些促炎细胞因子已被证明是胰岛素抵抗和2型糖尿病发病机制中的关键因素，可能通过抑制儿茶酚胺诱导的脂肪分解和产热。因此，了解促炎细胞因子表达的调节机制至关重要。
脂肪含量和肥胖相关基因（FAT MASS AND OBESITY-ASSOCIATED GENE, FTO）的非编码变体与人类多基因肥胖具有最强的遗传关联，IRX3介导FTO对体重的影响。然而，在什么样的细胞中以及IRX3如何进行这种控制尚不清楚。
在此，研究人员报告巨噬细胞IRX3促进代谢炎症，加速肥胖和2型糖尿病的发展。具有IRX3髓系特异性缺失的小鼠通过增加适应性产热来防止饮食诱导的肥胖和代谢疾病。机制上，巨噬细胞IRX3促进促炎细胞因子转录，从而抑制脂肪细胞肾上腺素能信号，从而抑制脂肪分解和产热。JNK1/2磷酸化IRX3，导致其二聚化和核易位以进行转录。此外，脂多糖刺激通过抑制IRX3的泛素化来稳定IRX3，从而放大IRX3的转录能力。
总之，研究发现在巨噬细胞的炎症反应中发现了一个新的参与者IRX3，巨噬细胞通过它调节动物的能量代谢和胰岛素敏感性。炎症刺激后，IRX3被JNK1/2磷酸化激活，触发促炎基因表达。缺乏IRX3的巨噬细胞产生较少的促炎细胞因子，从而改善脂肪细胞产热和全身胰岛素敏感性。因此，未来针对巨噬细胞中IRX3抑制的研究可能是一种很有前途的治疗肥胖症和2型糖尿病的途径。