心血管疾病负担日渐加重，已成为全球重大的公共卫生问题，其防治刻不容缓。心力衰竭是心血管疾病管理的"最终战场"，具有患病率高、再住院率高、病死率高等特点，防治难度极大。
2016年欧洲心脏病学会（ESC）指南正式将射血分数中间值心力衰竭（HFMREF）定义为左心室射血分数（LVEF）在40%~49%的心力衰竭，旨在细化心力衰竭的分类，更好指导临床诊疗。
但目前针对 HFMREF的研究较少，关于HFMREF的病理生理学、治疗等方面仍然存在不少争议。
本文从流行病学、临床特征、病理生理学、治疗等方面分别阐述HFMREF患者的特点，以期加深临床医生对于HFMREF的理解和认识，从而更好地指导临床治疗。
1.据估计，美国2012―2030年，≥18岁的心力衰竭患者将从2018年的600余万人升至800余万人，而患病率将从2012年的2.4%上升至2030年的3.0%，且随着年龄增加患病率明显升。
2.一项中国高血压调查分析了2012―2015年入选的22158例参与者，发现在≥35岁的成年人中，心力衰竭的患病率为1.3%，较2000年增加44%；射血分数保留心衰（HFPEF）、HFMREF和射血分数降低心衰（HFREF）患病率分别为0.3%、0.3%和0.7%，中/重度舒张功能障碍患病率为2.7%。
4.中国心力衰竭中心注册研究和CHINA-HF研究共同显示，中国心力衰竭病因中瓣膜病所占比例逐年下降，居于前两位的病因是冠心病和高血压。
5.多项大型研究表明，HFMREF的总体临床特征介于HFPEF和HFREF之间。但与HFPEF患者相比，HFMREF患者更易合并缺血性疾病，主要是冠心病和曾发生急性心肌梗死（AMI）的患者明显较多，这点与HFREF患者相似，甚至所占比例更多；而与HFREF患者相比，HFMREF患者常合并房性心律失常（包括心房颤动、心房扑动）、高龄，高血压的患者更多，特征与HFPEF患者接近或更甚。
6.多项研究均发现，与HFREF患者和HFPEF患者相比，HFMREF患者中糖尿病患者较多。另外，HFMREF患者的性别特征更接近HFREF患者，多为男性，且高脂血症的患者占比高。
7.有研究注意到了HFMREF患者因LVEF不同变化趋势所展现的不同临床特征，其中HFMREF改善组预后比HFMREF恶化组更好，可能HFMREF稳定组是最应该关注的"真正的"HFMREF患者，然而研究中HFMREF稳定组的样本量过少，需要更多临床研究探索稳定组患者的特征。
在现有的研究中，HFMREF的病理生理学机制涉及炎症、代谢、神经内分泌激活等机制，总体表现介于HFPEF与HFREF之间，但仍然未完全明确，需要更多的研究来证实其内在机制。
PARAGON-HF试验发现，射血分数低于中位数57%（45%，57%）的患者获益更大，将心血管死亡和因心力衰竭住院的主要综合结局的可能性降低了22%，这其中就包含了部分HFMREF患者。
中国一项单中心研究发现，沙库巴曲缬沙坦钠与盐酸贝那普利相比可以进一步降低HFMREF患者心力衰竭再住院风险和终点事件发生风险、逆转心室重构、改善心功能，且对年龄>65岁、女性和肥胖（BMI>24 KG/M2）患者效果更明显。
多项研究提示，SGLT-2I能够使心血管获益，但专门针对SGLT-2I应用于HFMREF患者的研究较少。
中国一项前瞻性研究发现，在合并2型糖尿病的HFMREF患者中，达格列净组相比对照组NT-PROBNP、超敏C反应蛋白（HS-CRP）、可溶性生长刺激因子基因表达2蛋白（ST2）明显下降，6 MIN步行距离明显提高，但对短期（该研究观察周期为6个月）内的左心室舒张内径和LVEF无显著影响。
日本一项前瞻性研究发现，达格列净可以使得心力衰竭患者经心脏超声全球纵向应变（GLS）提高，尤其是HFPEF患者，其次HFMREF患者也得到了提高，而HFREF患者无明显提高，反而下降，可能与样本量较少有关。
艾格列净相关研究也展示了其对心血管疾病方面的益处。
SGLT-2I已经在心力衰竭领域展现了其优越性，未来也将开展更多相关研究，其必将被推向一个崭新的高度。
SGC代表药物维利西呱最早在2015年公布的SOCRATES-REDUCED研究结果，该研究拟明确维利西呱，发现从2.5 MG/D滴定到10 MG/D的维利西呱口服剂量愈高，NT-PROBNP下降越明显，另外，12个月后的LVEF上升也越明显。
针对LVEF≥45%的HFPEF患者的SOCRATES-PRESERVED研究发现，与安慰剂组相比，维利西呱对于患者12周后的NT-PROBNP和左心房容积（LAV）的改变无差异，但通过自测评分发现试验组患者生活质量明显改善，这提示需要更大样本和更长随访时间的研究来探索维利西呱对于心力衰竭患者的作用。
以上研究中均包含部分HFMREF患者，虽然目前缺乏SGC专门用于HFMREF的研究，但从相关研究中已获得SGC对HFMREF患者的益处。
GALATIC-HF研究发现，在平均22个月的随访中，OM组与安慰剂组相比，HFREF患者心血管死亡和心力衰竭再入院复合终点绝对风险降低了2.1%，相对风险降低了8%，并且LVEF越低的患者从OM中获益越大。
OM在心力衰竭领域展现了不错的应用前景，之后能否使HFMREF和HFPEF患者受益，还需要更多研究加以验证。
（1）原理：在不显著降低心排血量影响全身供血的基础上，进行适当的分流可减轻左心房压力（LAP）。
（2）有研究提示，植入房间隔分流器的患者也有可能出现严重的房性心律失常。
（3）目前房间隔分流器已经在HFMREF和HFPEF患者身上展现了其优势，未来研究也将在HFREF患者中陆续开展。
对HFMREF的探索从未停止，结合目前的研究进展，HFMREF更像是一个HFPEF和HFREF的过渡阶段，而不是独特的表型，其病理生理学尚未完全明确；目前心力衰竭领域的4类新药以及房间隔分流器装置均在HFMREF患者的治疗上展现出了广阔的应用前景。未来需要开展更多针对HFMREF患者尤其是基于不同指标（例如LVEF本身变化趋势）的亚组研究，以揭开其神秘的面纱。
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